Título de los artículos
1. Editorial: Pérdida de eficacia de la terapia intravítrea anti-VEGF therapy: taquifilaxia o tolerancia? Binder S. Br J Ophthalmol 2012, 96:1-2
2. Taquifilaxia en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad con ranibizumab. Salling M, Sorensen TL, Br J Ophthalmol 2012, 96:21-23
3. Taquifilaxia con bevacizumab y ranibizumab en el tratamiento de la neovascularización coroidea. Gasperini JL, Fawzi A, Khondkaryan A, et al. Br J Ophthalmol 2012, 96:14-20
Resumen
En el número de Enero, he elegido para el comentario tres citas bibliográficas relacionadas entre sí (editorial y dos artículos), que hacen referencia a la taquifilaxia en terapia antiVEGF, tema de gran interés actual.
El editorial, firmado por la Dra. Susanne Binder hace referencia en primer lugar a aclarar los conceptos de taquifilaxia y tolerancia a fármacos, que aunque suponen dos mecanismos diferentes de pérdida de respuesta a fármacos, tienden a utilizarse como sinónimos en la literatura; así, mientras que la taquifilaxia se desarrolla con el uso repetido de un fármaco y no es posible mejorar dicha respuesta con el incremento de la dosis, sino suspendiendo temporalmente la medicación y dejando períodos de lavado del fármaco, por el contrario, la tolerancia se caracteriza por una pérdida lenta de eficacia de una sustancia, en la que un aumento de la dosis o un acortamiento en el intervalo de administración pueden restaurar la eficacia del mismo. La autora plantea la pregunta de si sería necesario diferenciar claramente ante qué mecanismo de resistencia nos encontramos en terapia antiVEGF con el fin de mejorar las estrategias de tratamiento y responder más eficientemente una vez que un fármaco comienza a fallar.
En el ámbito de la DMAE, los factores que pueden jugar un papel en el desarrollo de la pérdida de respuesta a los fármacos antiVEGF pueden ser tanto locales como sistémicos; por un lado, cambios anatómicos en el complejo neovascular (aparición de fibrosis, cambios en la pared vascular, cambios estructurales en las células vecinas del EPR y fotorreceptores , agravado por la progresiva presencia de células inflamatorias en la MNVC que incrementan la expresión del VEGF) pueden modificar la situación de receptibilidad inicial; y en segundo lugar, una inmunoreatividad sistémica: dado que los fármacos antiVEGF actuales (bevacizumab y ranibizumab) son ambos anticuerpos monoclonales de ratón humanizados, cabe esperar además una respuesta inmunológica sistémica a los mismos mediante el desarrollo de anticuerpos antagonistas hacia un tratamiento repetido. En este sentido, en el estudio ANCHOR, se encontró un incremento de anticuerpos sistémicos tras la inyección repetida de ranibizumab a lo largo del tiempo de evolución de tal forma que si las tasas de inmunoreactividad basales fueron de 0.9%, 0% y 0.5% en los grupos de 0.3mg, 0.5 mg y control (inyección simulada) respectivamente, después de 2 años, dichas tasas se elevaron a 4.4%, 6.3% y 1.1% respectivamente. Otros estudios han detectado niveles sistémicos de bevacizumab tras la aplicación intravítrea y Forooghian en 2009 describen un 10% de taquifilaxia/tolerancia (6/58) en ojos tratados con bevacizumab, y sin respuesta a un incremento de dosis.
Con qué frecuencia ocurre la taquifilaxia en terapia antiVEGF, si es más frecuente con ranibizumab que bevacizumab, y si el cambio de fármaco está justificado desde el punto de vista farmacológico, son preguntas de gran interés y trascendencia en el momento actual. Los otros dos artículos mencionados publicados en este número de la revista, intentan aportar respuestas a estas preguntas.
Salling y Sorensen, aportan un 2% de incidencia de taquifilaxia (20/ 1.076) en un estudio retrospectivo sobre 1076 ojos de 976 pacientes tratados con ranibizumab para DMAE exudativa y con un seguimiento mínimo de un año. La estrategia de tratamiento utilizada fue una dosis de carga de 3 inyecciones de 0.5 mg de ranibizumab con revisiones mensuales, seguida de tratamiento a demanda y revisiones según el protocolo PRONTO. Los autores definen la situación de taquifilaxia como la falta de respuesta al fármaco en forma de una reactivación de la MNVC en pacientes que habían respondido al tratamiento inicial y que habían tenido un período libre de tratamiento, pero que posteriormente sufrieron un empeoramiento objetivado mediante una disminución de visión y un aumento del espesor central retiniano a pesar de repetidas inyecciones de ranibizumab.
El período de seguimiento medio del estudio fue de 24 meses (13 a 17 m) y el número total medio de inyecciones tras la reactivación fue de 13 (6 a 19). Comparando las características de las MNVC del grupo taquifiláctico respecto al grupo respondedor, no hubo diferencias en cuanto al tamaño de la lesión inicial, pero sí se encontraron diferencias en un mayor porcentaje de componente mixto clásico/oculto de la misma en el grupo no respondedor.
En el segundo artículo, Gasperini y cols. analizan la respuesta al cambio entre fármacos (ranibizumab (RBZ)/bevacizumab (BCZ) y bevacizumab/ranibizumab) en 26 ojos de 25 pacientes en los que observan un fenómeno de taquifilaxia al tratamiento primario definida por una respuesta inicial positiva con disminución de líquido en OCT seguido de un aumento del mismo a pesar del tratamiento (tanto DNS, DEP como edema macular).
En este estudio retrospectivo, los autores observan que el cambio a un fármaco antiVEGF diferente se asocia con una respuesta positiva y aumento de la eficacia en 21de los 26 ojos (81%) que desarrollaron taquifilaxia. Esta mejoría (definida como una disminución continuada y progresiva de líquido en OCT), se encontró por igual en pacientes inicialmente tratados con RBZ (13/16 ojos, 81%) como con BCZ (8/10 ojos, 80%) con el posterior intercambio de fármacos. De los cinco ojos que no mejoraron tras el cambio, dos fueron inicialmente tratados con BCZ (uno por MNVC oculta y otro con MNV predominantemente clásica), y tres fueron tratados inicialmente RBZ tratándose de MNV ocultas.
Además, de los 21 ojos respondedores al cambio, la respuesta fue contundente y casi definitiva ya que 14 casos respondieron ante una inyección única, 6 a dos inyecciones y un ojo a tres inyecciones. Al final del período de seguimiento, 10/21 ojos consiguieron resolución completa anatómica con eliminación de fluido en OCT, y en 11 consiguieron mejoría aunque bajo tratamiento.
Comentario
La introducción de la terapia antiVEGF ha cambiado radicalmente el pronóstico de los ojos con DMAE pasando desde niveles de visión de ceguera legal si la lesión era bilateral, a niveles de visión útil, aunque a expensas de un tratamiento con un efecto autolimitado de corta duración, que obliga a inyecciones repetidas y mantenidas durante un tiempo por ahora indefinido. Sin embargo, en ocasiones, en algunos ojos encontramos una resistencia y disminución progresiva de la respuesta tras repetidas inyecciones e incluso en ocasiones podemos encontrar ojos no respondedores por lo que una de las decisiones más difíciles de tomar es cuándo parar el tratamiento si éste parece ser inefectivo. Una de las causas posibles de falta de respuesta a un tratamiento es la taquifilaxia, entidad poco estudiada en terapia antiVEGF, difícil de diagnosticar y definir en qué momento del fracaso de la respuesta al fármaco y bajo qué parámetros clínicos nos hallamos bajo este fenómeno y sobre todo, qué hacer si se sospecha y si el cambio a otro fármaco con un mecanismo de acción similar podría ser eficaz.
La frecuencia de taquifilaxia en terapia antiVEGF reportada es baja (2%), y desafortunadamente, el estudio por Gasperini no aporta el número total de casos tratados por lo que no podemos extraer qué porcentaje de taquifilaxia suponen los 25 ojos evaluados. Las limitaciones de este último estudio son el carácter retrospectivo del mismo y el pequeño tamaño de la muestra. Todo ello, sumado a que la evaluación y tratamiento ha sido realizado por múltiples médicos sin un protocolo común según reconocen los autores y que los parámetros medidos en OCT eran cualitativos y no cuantitativos, más un régimen de tratamiento y seguimiento a demanda, podrían haber influido en una variabilidad en la interpretación y definición de situación de taquifilaxia por los evaluadores. A pesar de estas limitaciones, el estudio muestra una altísima eficiencia en la respuesta al cambio de tratamiento, no sólo en cuanto a un elevado porcentaje de respuesta (81%) sino con un efecto casi definitivo, resultado realmente sorprendente dada la similitud entre moléculas con un mismo lugar de acción. Este resultado tiene una aplicación práctica importante ya que justificaría y apoyaría científicamente un cambio entre fármacos análogos antiVEGF ante una pérdida de respuesta al tratamiento.
El tratamiento actual de la DMAE se basa en la monoterapia con fármacos antiVEGF, y los estudios de los últimos años han investigado diferentes estrategias de tratamiento en un intento de conseguir la mayor eficacia y seguridad con el mínimo número de inyecciones. Sin embargo, tras ya casi seis años de experiencia en monoterapia, en la práctica clínica, nos encontramos no sólo con pacientes no respondedores, sino con el vasto grupo de respondedores indefinidos con un número extraordinario de inyecciones realizadas, en los que la interpretación de las recaídas y la decisión de parar o cambiar el tratamiento puede ser realmente dificultoso y arduo para el oftalmólogo. Si a todo ello le añadimos la presión económica actual y la no eludible diferencia de precio entre los diferentes fármacos antiVEGF disponibles, se hacen imprescindibles guías de actuación y estudios que aporten luz sobre estas incógnitas.
Los ensayos clínicos actuales con terapias combinadas (doble y triple terapia) con corticoides y terapia fotodinámica, han publicado ya sus primeros resultados preliminares mostrando una mejora significativa de la eficiencia actuando sobre diferentes mecanismos de acción sinérgicos, y los nuevos tratamientos emergentes en antiinflamación, radioterapia, terapia génica, o nuevas formas de liberación de fármacos aportarán sin duda un cambio en el manejo de estas terapias.
AUTOR:
Rosario Cobo-Soriano
Doctora en Medicina
Jefe de Servicio Oftalmología Hospital Universitario del Henares.
