Autores del artículo original

Sameh E. Soliman, MD, Helen Dimaras, PhD, Vikas Khetan, MBBS, MD, Jane A. Gardiner, MD, Helen S.L. Chan, MB, BS, Elise Héon, MD, Brenda L. Gallie, MD

Ophthalmology 2016; 123: 2610-2617

Resumen

El retinoblastona (Rb) es el tumor ocular maligno primario más frecuente en la infancia. Normalmente se inicia por la mutación de ambos alelos del gen RB1, que codifica una proteína supresora tumoral, en una célula de la retina; esta es la forma no hereditaria del RB. Sin embargo, en el 50% de los casos la mutación se da en la línea germinal con predisposición a sufrir múltiples tumores en la retina a lo largo de la de la infancia, y otras formas de tumores en etapas posteriores. En el 10% de los casos la mutación se hereda directamente de alguno de los progenitores.

Cuando la mutación se da en la línea germinal el Rb puede estar presente incluso en el nacimiento, produciéndose afectación visual severa y riesgo de metástasis. Se recomienda que los niños con una historia familiar de Rb sean examinados tan pronto como sea posible tras el nacimiento, y repetidamente en los primeros años de vida, a menudo bajo anestesia general. La detección precoz del Rb se correlaciona con tumores de menor tamaño al inicio del tratamiento, lo que facilita que éste sea más conservador y los resultados visuales finales sean mejores.

Los autores diseñan un estudio retrospectivo observacional de cohortes. Se incluyen 20 niños con historia familiar de Rb nacidos entre 1996 y 2014. La primera cohorte está formada por niños nacidos tras partos no programados, en los que se ha identificado el estatus de portadores de la mutación tras el parto y que son valorados en la semana posterior al nacimiento. La segunda cohorte comprende niños en los que la mutación se ha identificado antes del nacimiento mediante amniocentesis (semanas 16-33 gestación), y que se proponen para nacimiento por parto programado entre las semanas 36 a 38 de gestación. Se trata de un estudio observacional retrospectivo, los datos se obtienen de los registros de niños seguidos en el Hospital for Sick Children en Toronto, Canadá. Todos los sujetos incluidos tienen historia familiar de Rb y desarrollaron la enfermedad.

Se incluyen 20 sujetos, 10 varones y 10 mujeres. En la cohorte 1 encontramos 8 niños, 6 nacidos a término y 2 pretérmino (en un caso se induce el parto por hipertensión de la madre y en el otro por evidencia de Rb en la ecografía prenatal). En la cohorte 2 se incluyen 12 niños, el nacimiento se planifica en función del riesgo potencial de tumores agresivos; en 3 casos el parto se desencadena espontáneamente antes de alcanzar el término de la gestación (28-37 semanas de gestación), en los 9 restantes el nacimiento se programa entre las semanas 36 a 38.

En todos los casos alguno de los progenitores ha presentado Rb. En 19 de los casos la afectación del progenitor es bilateral. La alteración del gen RB1 más frecuente (15 familias) es la conocida como «null», que es la más frecuente en todas las series de Rb; en 5 familias se han encontrado mutaciones con baja penetrancia; no existen mosaicismos en ninguno de los progenitores. A lo largo del periodo de seguimiento en todos los casos se llega a dar afectación bilateral. Al nacimiento 8 de los 15 niños con mutación «null» presentan Rb (13 de los 30 ojos evaluados); 0 de los 5 niños con mutaciones de baja penetrancia tienen Rb al nacimiento. La aparición del primer tumor por niño es más precoz en la mutación «null» (media 20 días de vida) frente a las mutaciones de baja penetrancia (media 114 días de vida). Lo mismo ocurre con el primer tumor por ojo. Hay diferencia estadísticamente significativa (p= 0.03). En el momento del nacimiento en 8 de los 16 ojos de la cohorte 1 hay un tumor al nacimiento, en comparación con 5 de los 24 ojos de la cohorte 2. Al nacimiento en la cohorte 1 el tumor está presente al menos en 1 de los ojos en 5 de los 8 sujetos, en la cohorte 2 esta situación se da en 3 de los 12 sujetos. Además, en el momento del nacimiento, 6 de los 16 ojos presentan un tumor que amenaza la visión (cT1b o peor) en comparación con 4 de los 22 ojos de la cohorte 2. Los tumores detectados al nacimiento tienden a ser peripapilares, mientras que los que se diagnostican con posterioridad a menudo no amenazan la visión, lo que es superponible a las series publicadas. La media de edad de los pacientes con tumores cT1b (cercanos al nervio óptico y la fóvea, al menos 1 tumor >3mm) es de 9 días, y para los tumores cT1a (tumores < 3mm y alejados del nervio óptico y la fóvea) es de 24 días. En el momento del diagnóstico, 2 de los 8 pacientes de la Cohorte 1 presentan un estadio cT1a/cT1a o cT1a/cT0, frente a 8 de 12 en la Cohorte 2 (p= 0.02, test de Fisher). Un tumor capaz de amenazar la visión (cT1b o peor) está presente en 6 de los 16 ojos de la Cohorte 1 frente a 4 de 24 en la Cohorte 2. Los tumores en la Cohorte 1 son más grande y se sitúan más posteriores que en la Cohorte 2 (no se registra p para esta comparación).

En ambas Cohortes se aplica la frecuencia de revisiones recomendada en la National Retinoblastoma Strategy Guidelines for Care. Si no hay tumor al nacimiento, las revisiones son semanales el primer mes, cada 2 semanas el segundo y a partir del tercer mes cada 2 ó 4 semanas (siempre exploraciones bajo anestesia). En caso de presencia de tumor al nacimiento, se realizan exploraciones bajo anestesia cada 2 a 4 semanas hasta que se asegure el control del tumor. El tratamiento local en exclusiva es posible en 2 de los 8 pacientes de la Cohorte 1 y en 7 de los 12 pacientes de la Cohorte 2 (p=0,2). No hay diferencia significativa en cuanto a la duración media del tratamiento (523 días en la Cohorte1 y 447 días en la Cohorte 2 p=0,77); lo mismo ocurre para el número medio de exploraciones bajo anestesia (29 en ambos casos). El tratamiento se completa con éxito en 3 de los 8 pacientes de la Cohorte 1 y en 11 de los 12 de la Cohorte 2 (p=0.02 Test de Fisher). Todos los participantes están vivos y libres de metástasis en el momento de la publicación. 1 de los 8 pacientes de la Cohorte 1 presenta ceguera legal, no existiendo ningún caso en la Cohorte 2 (no se calcula la significación estadística de este hallazgo). Los resultados visuales se consideran aceptables (agudeza visual mejor de 0,2 decimal) en 8 de los 16 ojos de la Cohorte 1 y en 17 de los 24 de la Cohorte 2 (p= 0.3).

Comentario

Del análisis de la publicación se desprende que la identificación de los portadores de la mutación «null» en el gen RB1 en la línea germinal debería llevar aparejado un manejo activo de la descendencia, lo que implica la realización de amniocentesis para programar un parto tan pronto como se alcance el término de la gestación; esta estrategia parece estar asociada a intervenciones menos agresivas y mejores resultados visuales. Los mismos autores reconocen que la mayor limitación del estudio viene dada por el pequeño tamaño muestral, que junto con la ausencia de ciego en los examinadores dificulta la eliminación de sesgos.

El diagnóstico de Rb supone un gran impacto para la familia, y condiciona los primeros años de vida del paciente, dada la necesidad de tratamientos y seguimiento; la mayoría de los casos de Rb son casos esporádicos, lo que unido a la baja prevalencia del mismo dificulta el establecimiento de sistemas de cribado, y a un tiempo complica tremendamente la consecución de estudios con suficiente potencia para obtener resultados significativos.

Autores

Dra. María Dolores Morillo Rojas
F.E.A. Oftalmología
Departamento de Glaucoma
Hospital General del S.A.S. de Jerez

Dr. Javier Benítez-del-Castillo Sánchez
Responsable Departamento de Glaucoma
Hospital General del S.A.S. de Jerez
Profesor Asociado de Oftalmología
Universidad de Cádiz