Resumen

Presentamos un resumen de este interesante artículo que nos da a conocer algunos de los conceptos moleculares básicos en la etiopatogenia de la diabetes ocular,  y plantea su  posible  aplicación en la práctica clínica  habitual.

Efectos oculares de la diabetes

La hiperglucemia en la diabetes tiene efectos tóxicos sobre los efectos de la diabetes. Las complicaciones más frecuentes en el ojo se desarrollan en la córnea y la retina. La retinonopatía diabética es la causa más frecuente de ceguera en mayores de 50 años.

Queratopatía diabética

La cornea diabética presenta una disfunción celular por daño en los mecanismos de reparación. Lo que se traduce en erosiones, úlceras, retraso en la cicatrización y edema. El daño más importante en la córnea se produce en las células de la membrana basal epitelial (con capacidad de regeneración) La cornea diabética sufre asimismo disfunción nerviosa, lo cual colabora en la epiteliopatia. Las células del limbo también están afectadas en la hiperglucemia sostenida, dificultando la regeneración normal del epitelio.

Se han desarrollado diferentes modelos animales para estudiar el comportamiento de la córnea en la diabetes. Usando modelos inducidos de ratas con diabetes ( inducida mediante estreptozocina) se han determinado algunos marcadores implicados en la disfunción corneal en la diabetes: la estimulación de catepsina S y MMP10, y la inhibición de fosfoproteinkinasa B impide  la normal reparación de erosiones epiteliales.  También se ha determinado que el oncogen c-met, mediado por al hepatocite grow factor (HGF) es un elemento fundamental es el proceso de reparación en la córnea diabética inhibido en estos modelos animales. La estimulación de este oncogen mediante RNA, sería una posible solución al proceso patológico, estimulando la producción de HGF (terapia génica).

Cambios precoces en la retina diabética

La retinopatía diabética es una microvasculopatía. La hiperglucemia y los radicales tóxicos de oxígeno producen toxicidad en los pericitos, células endoteliales y en las neuronas. En la retinopatía diabpetica RD se produce una inflamación inespécifica de bajo nivel mediada por citokinas sitémicas como TNF α y ILβ1, así como de diferentes tipos de leucocitos activados.

Se ha observado en modelos animales (ratas con diabetes inducidas mediante estreptozocina) leucostasis crónica, apareciendo en la primera semana después de inducir el proceso patológico. La leucostasis parece uno de los mecanismos fundamentales en el desarrollo de RD.

Se plantean tres mecanismos para entender esta leucostasis: el primero es el bajo flujo sanguíneo y la disminución de presión de perfusión tisular observado en la diabetes, en los modelos animales no se ha podido comprobar esta hipótesis. En segundo lugar, se plantea como mecanismo el estrechamiento de las capilares en la diabetes, se ha observado ligera correspondencia entre el nivel de leucostasis crónica y el de nivel de endotelina (sustancia vasoconstrictora que se produciría como respuesta al estrechamiento capilar) en el modelo de animal. Este proceso en humanos no ha sido observado. Finalmente, el mecanismo más contrastado para explicar la leucostasis crónica en el módelo animal es el aumento de los niveles de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM 1). Este mecanismo ha sido contrastado en la retina diabética humana.

Retinopatia diabética

La hiperglucemia y los radicales oxidados en la diabetes producen muerte del endotelio en la microvasculatura retiniana. Después vendrá la muerte de los pericitos por el mismo mecanismo. Una vez ha sucedido ésto el flujo retiniano se interrumpe produciendo hipoxia retiniana que estimula a su vez la producción VEGF, que aumenta la permeabilidad vascular y la expresión de ICAM. Todo esto conduce a la formación de edema macular diabético, que es la principal causa de pérdida de agudeza visual en los pacientes diabéticos.

Por otra parte el VEGF conlleva la sobreexpresión de células endoteliales irregulares, que configuraran la formación de anomalías vasculares tales como IRMA o neovascularización pre e intra retiniana, base de la retinopatía diabética proliferativa (la forma de RD más grave y, por tanto, con mayor morbilidad visual).

Coroidorretinopatia diabética

Se han encontrado cambios similares a los de la retina en la coroidopatía diabética. Niveles elevados de expresión de ICAM, áreas de coriocapilar(CC) con capilares acelulares y adelgazamiento de la membrana de Bruch han sido descritos en este proceso. La neovascularación intra y extracoroidea también se ha observado, siendo ésta más frecuente en el ecuador y en la periferia.

Terapias futuras en la retinopatía y coroidopatía diabética

Algunos autores han demostrado que la muerte de células endoteliales a causa de las leucostasis puede ser evitada mediante la eliminación genética de la expresión de ICAM y CD 18. Otros aseveran que la leucostasis puede disminuir con agentes antinflamatorios tales como aspirina, meloxicam y etarnecept que han sido probados con éxito en modelos de rata.

Otro avance terapeútico sería la repoblación de células progenitoras endoteliales, formadas a partir de linfocitos CD 34. Las células endoteliales podrían aumentar su eficiencia también, utilizando óxido nítrico.

Conclusiones

La hiperglucemia mantenida, que se da en la diabetes, tiene grandes efectos en el ojo. En la córnea, causa queratopatía, y en la retina y coroides, de forma directa o indirecta, produce la muerte de células nerviosas y vasculares.

La terapia más obvia sería la de alcanzar la normoglucemia. Una vez que el paciente se ha expuesto a un aumento de glucosa en sangre de forma mantenida, las membranas basales acumulan material tóxico debido a la glicosilación y el proceso patológico es parcialmente irreversible, independientemente del nivel de glucosa.

El futuro del tratamiento en la queratopatía seria mediante terapia génica: estimulando el protoncogen c-met y la inhibición de catepsina S y MMP 10. La córnea es un sitio ideal para la aplicación de terapia génica dada la posibilidad de su aplicación por vía tópica.

La retinopatía y coroidopatía diabética aparecen en un proceso local de inflamación tisular. El aumento de VEGF, ICAM1, y TNF alfa activan este proceso inflamatorio con la producción de radicales libres y leucostasis, que finalmente desemboca en daño endotelial y muerte vascular con hipoxia retiniana.

Los capilares acelulares que se producen después de la disfunción vascular podrían ser diana terapeútica con progenitores vasculares que repoblarían la población de células endoteliales y pericitos.

AUTOR:

Santiago Pérez Martín
Médico residente de Oftalmología
Hospital Universitario Pio del Rio Hortega, Valladolid