Resumen
La genética como factor de riesgo de DMAE ha sido objeto de creciente interés y gran cantidad de investigación en los últimos años. En este artículo los autores analizan el riesgo genético de desarrollar DMAE mediante un doble estudio: en primer lugar investigan la existencia de una historia familiar positiva mediante una encuesta en un estudio casos-control, y en un segundo estudio, realizan un examen oftalmológico en los hermanos de pacientes con DMAE avanzada buscando signos de la enfermedad.
Para ello recopilaron tres grupos de pacientes: un grupo de pacientes con DMAE, sus hermanos y sus cónyuges, todos ellos de raza blanca. Así, el grupo casos estaba integrado por 495, pacientes con DMAE avanzada (atrofia geográfica ó DMAE exudativa, clasificación AREDS)), el segundo grupo por 171 hermanos de los casos y un tercer grupo control formado por los cónyuges (n=259), de los cuales 226 no presentaban signos de DMAE ó estaban en un estadío incipiente de la enfermedad (clasificación AREDS); este último subgrupo (n=226) se utilizó como control del primer estudio de encuesta de historia familiar, mientras que el grupo general de cónyuges (n= 259, con y sin DMAE) se utilizó como control en el segundo estudio (búsqueda de signos de DMAE en hermanos).
Se realiza además un estudio genético en casos y controles analizando los polimorfismos más reconocidos como predisponentes a una mayor susceptibilidad a la enfermedad (los genes codificantes de proteínas del Complemento CFH, C3, B, y el ARMS2), y se realiza un análisis multivariante introduciendo en el modelo de regresión logística las variables edad, tabaquismo (nº cigarrillos) y datos genotípicos.
Los resultados del primer estudio mostraron una gran diferencia en el porcentaje de existencia de historia familiar positiva en el grupo casos (pacientes afectos de DMAE), encontrando una considerable proporción de familiares de primer grado afectados (14% de padres y 21% de hermanos), comparado con el grupo control (1% padres y 2% hermanos), aportando un OR de 27.8 (IC=3.8-203) y de 12 (IC 3.7-38.6) para el antecedente positivo paterno y fraterno respectivamente. Ajustando dicho índice por edad y hábito tabáquico, los OR se incrementan a 36.4 y 15.1 para padres y hermanos respectivamente, y sin embargo la inclusión de los datos genotípicos no alteraron dichos OR. Además, se encontró que la edad de aparición de DMAE era significativamente menor en los pacientes con un hermano afectado que en los controles sin historia familiar (70.4 ± 10.5 vs 73.2 ± 8.9, p= 0.03)
En cuanto al segundo estudio, 122 casos con DMAE reunían un total de 268 hermanos vivos de los cuales se pudieron reclutar 171 para realizar un examen oftalmológico completo y se comparó con el grupo general de cónyuges (n= 259).
Los resultados fueron también contundentes encontrando una frecuencia mayor de signos de DMAE en el grupo de hermanos de pacientes afectados comparado con el grupo control, tanto en DMAE avanzada (23% vs 3%) como en DMAE intermedia (16% vs 10%) incluso a pesar de que ambos grupos no eran homogéneos en cuanto a edad en sentido opuesto, y el grupo “hermanos” era más joven que el grupo control. Los OR calculados para desarrollar la enfermedad teniendo un hermano afectado fueron de 3.1 para la DMAE intermedia y de 16.1 (1.6-6.3) para la DMAE avanzada. Sin embargo, no se encontraron diferencias para las fases incipientes de la enfermedad entre ambos grupos y en cuanto a la forma clínica de DMAE, la forma exudativa (MNVC) fue más frecuentemente encontrada que la atrofia geográfica. Los autores por tanto concluyen que en caso de un familiar de primer grado afectado el riesgo de desarrollar DMAE-neovascular está significativamente aumentado y a una edad más precoz.
Comentario
Los resultados de este estudio confirman una vez más la susceptibilidad familiar al desarrollo de DMAE, tanto en el cuestionario investigando un antecedente familiar positivo, como en el examen oftalmológico de hermanos de pacientes afectados. El hecho de que en las fases incipientes de la enfermedad no se haya encontrado una relación con la historia familiar, sugiere además que los factores genéticos puedan tener una influencia sólo para el desarrollo de la enfermedad severa y en la aparición a una edad más precoz. Sin embargo, en el artículo no queda claro el papel de la genotipificación de los grupos de pacientes estudiados en relación a los cuatro polimorfismos de genes analizados, y los autores no publican los datos en este tema comentando brevemente que el estudio genético no influyó ni modificó los resultados obtenidos.
Y es que en el momento actual, la patogénesis y el riesgo de DMAE no pueden ser explicados únicamente por los genes conocidos hasta ahora y los modelos que incorporan los factores de riesgo predisponentes tampoco pueden predecir ni justificar el grado de heredabilidad observado en la DMAE. Estudios más recientes sugieren que todavía quedan por identificar y caracterizar genes importantes implicados y no cabe duda de que se abre una importante línea de investigación no sólo en cuanto a determinar el riesgo genético de un individuo sino en la identificación de las terapias con mayor probabilidad de respuesta eficaz ó incluso tóxica para un individuo concreto (farmacogenética).
Así, existen ya métodos comercializados en España mediante raspado bucal o análisis de sangre periférica que predicen un valor de riesgo genético de desarrollar la enfermedad, realizándose de forma aislada en centros privados y por ahora no están uniformemente aceptadas las indicaciones clínicas de estos test4.
Conclusiones
En resumen, aunque es posible que en un futuro el estudio genético constituya un aspecto significativo en el manejo de la DMAE, por ahora no ha conseguido demostrar una utilidad clínica suficiente como para generalizar la práctica. Sin embargo, la fuerte asociación familiar demostrada repetidamente en la literatura debería sensibilizar al oftalmólogo a aconsejar revisiones oftalmológicas a familiares de pacientes de primer grado, como recomiendan los autores del artículo, ya que existe evidencia de factores de riesgo ambientales evitables como el tabaquismo y probablemente la alimentación, que puedan tener cierta influencia en la prevención y en el curso de la enfermedad.
Bibliografía
2. Hammond CJ, Webster AR, Snieder H, et al. Genetic influence on early age-related maculopathy: A twin study. Ophthalmology. 2002;109(4):730–736.
3. DeAngelis M, Silveira AC, Carr EA, Kim IK. Genetics of Age-Related Macular Degeneration: Current Concepts, Future Directions. Seminars in Ophthalmology, 26(3), 77–93, 2011.